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Konkordanz des AmoyDx® HRD Focus Panels mit klinisch validiertem HRD Assay


Zwei kürzlich veröffentlichte akademische Studien zeigen eine sehr hohe Übereinstimmung des AmoyDx® HRD Focus Panels zur Bestimmung der homologen Rekombinationsdefizienz mit dem in der PAOLA-1 Studie verwendeten Assay.

Bei der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms sind bei vielen Patientinnen platinhaltige Chemotherapeutika in Kombination mit PARP-Inhibitoren wirksam. PARP-Inhibitoren greifen in die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen ein, indem sie an das PARP (Poly (ADP-Ribose)-Polymerase)-Protein binden. Dadurch verhindern sie die Ablösung von PARP am defekten DNA-Einzelstrang. Während der Replikation der Zelle führt dieser Effekt („PARP trapping“) über eine Hemmung der Replikationsgabel zu DNA-Doppelstrangbrüchen.

 Doppelstrangbrüche in der DNA, die auch durch ionisierende Strahlung oder Chemotherapeutika verursacht werden können, werden in gesunden Zellen durch die homologe Rekombinationsreparatur (HRR, homologous recombination repair) behoben. An diesem Reparaturmechanismus, bei dem der defekte DNA-Strang mit Hilfe des Schwesterchromatids als Matrize wiederhergestellt wird, sind die HRR-Proteine, unter anderem BRCA1 und BRCA2, beteiligt. In Tumorzellen kann dieser Prozess durch Mutationen in den HRR-Genen inaktiviert sein, sodass eine homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) entsteht. In diesem Zustand kann die Zelle DNA-Doppelstrangbrüche nur durch das sehr ungenaue NHEJ (non-homologous end joining)- Reparaturprogramm reparieren, das lose DNA-Enden miteinander verknüpft und letzten Endes zu großen Umlagerungen auf und zwischen Chromosomen und damit zur Instabilität des Genoms führt. Patientinnen mit einer homologen Rekombinationsdefizienz sprechen wegen der durch PARP-Inhibitoren verursachten DNA-Doppelstrangbrüche und dem Ausfall des HRR-Reparaturmechanismus besonders sensitiv auf PARP-Inhibitoren an. Bei ihnen kann zur Prädiktion für das Ansprechen auf PARP-Inhibitoren der Mutationsstatus der BRCA-Gene und der HRD-Status des Tumors bestimmt werden. [1-3]

In der multizentrischen Studie von Weichert et al. [4], die beim diesjährigen Kongress der ESMO präsentiert wurde, wurde eine hohe Konkordanz zwischen verschiedenen Tests zur Bestimmung des HRD-Status im Ovarialkarzinom gefunden. Getestet wurde die Vergleichbarkeit von sieben kommerziellen und nichtkommerziellen Tests zu dem in der PAOLA-1 Studie verwendeten zentralisierten Assay. Jedes Testverfahren wurde an rund 100 FFPE-Proben in zwei unabhängigen akademischen Laboren parallel durchgeführt. Es zeigte sich eine hohe Konkordanz des AmoyDx® HRD Focus Panels zum Referenztest in beiden Laboren (Pearson-Korrelationskoeffizient: 0,86 und 0,82). In einer ROC-Analyse wies der AmoyDx® Test eine hohe Trennschärfe auf (AUC Labor 1: 0,911 [0,834; 0,987], Labor 2: 0,933[0,866; 0,999]). Zudem fiel das AmoyDx® HRD Focus Panel mit einer sehr robusten Reproduzierbarkeit (Pearson-Korrelationskoeffizient zwischen beiden Laboren: 0,96 bei 55 Testproben) auf. Somit bewies das AmoyDx® HRD Focus Panel eine überdurchschnittliche Performance im Vergleich zu anderen Assays zur Bestimmung der homologen Rekombinationsdefizienz.

Eine weitere kürzlich veröffentlichte Studie von Fumagalli et al. [5] verglich ebenfalls die Ergebnisse des AmoyDx® HRD Focus Panels mit dem in der PAOLA-1 Studie verwendeten Assay. Mit beiden Tests wurde der HRD-Status an 80 hoch-gradigen serösen Ovarialkarzinomen bestimmt. 29 Proben waren mit beiden Tests HRD-positiv, 36 Proben HRD-negativ. Bei 9 Proben zeigte sich ein diskordantes Ergebnis. Alle Fälle mit einem diskordanten Ergebnis zwischen den beiden Assays waren mit dem AmoyDx® HRD Focus Panel HRD-positiv. Die Übereinstimmung zwischen den Tests (OPA, overall percent agreement) betrug 87,8 %. Die Vorhersagbarkeit positiver Fälle lag bei 83,3% (PPV, positive predictive value), die der negativen Fälle war 100 % (NPV, negative predictive value).

Literatur

[1] Vergote I, González-Martín A, Ray-Coquard I, et al. European experts consensus: BRCA/homologous recombination deficiency testing in first-line ovarian cancer. Ann Oncol 33: 276-287, 2022

[2] Wagener-Ryczek S, Merkelbach-Bruse S, Siemanowski J. Biomarkers for Homologous Recombination Deficiency. Cancer J Pers Med 11: 612, 2021

[3] Pfarr N, Merkelbach-Bruse S. Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur als prädiktiver Marker. Pathologe 42: 391–398, 2021

[4] Weichert W, Bartels S, Braicu I, et al. High concordance of different molecular assays in the determination of HRD associated GIS in high grade epithelial ovarian cancer. Annals of Oncology 33 (suppl_7): S235-S282, 2022

[5] Fumagalli C, Betella I, Ranghiero A, et al. In-house testing for homologous recombination repair deficiency (HRD) testing in ovarian carcinoma: a feasibility study comparing AmoyDx HRD Focus panel with Myriad myChoiceCDx assay. PATHOLOGICA 114: 288-294, 2022

Dokumente


AmoyDx® HRD Focus Panel

Nachweis von Mutationen in BRCA1/BRCA2 sowie Bestimmung des HRD-Status

Das HRR (homologous recombination repair)-System spielt eine wichtige Rolle in der Reparatur von Doppelstrang-Brüchen der DNA, die eine wesentliche Ursache der Karzinogenese darstellen.

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